不久，中书舍人李义府等人得知高宗欲行废皇后而立武昭仪消息后，许敬宗、崔义玄、袁公瑜等大臣也向唐高宗接连投递了请求立武昭仪為后的表章。唐高宗看到有不少人支持，废立之意再次萌生。

唐高宗又在李勣等朝廷重臣的支持下，终於颁下詔书：以阴谋下毒的罪名，将王皇后和萧淑妃废為庶人，并加囚禁；她们的父母、兄弟等也被削爵免官，流放岭南。

以后，唐高宗再次下詔，将武昭仪立為皇后；与此同时，又将反对最力的宰相褚遂良贬為外州都督。

显庆四年（659），武皇后与唐高宗达成共识：将长孙无忌、于志寧、韩瑗、来济等人削职免官，贬出京师。

显庆五年（660），高宗患上头风之疾，头晕目眩，不能处理国家大事，遂命武皇后代理朝政。

在麟德元年（664）与宰相上官仪商议，打算废掉武氏皇后之位。但上官仪的废后詔书还未草拟好，武皇后即已接到消息。

她直接来到高宗面前，追问此事，唐高宗不得已，便把责任推到上官仪身上。上官仪被逮捕入狱，不久，即被满门抄斩。

乾封二年（667）高宗因久疾，命太子弘监国。上元元年（674），高宗称天皇，武后称天后，名為避先帝、先后之称，实欲自尊。

武后上表建议十二事：一，劝农桑，薄赋徭。

二，给復三辅地（免除长安及其附近地区之徭役）。

三，息兵，以道德化天下。

四，南、北中尚（政府手工工场）禁浮巧。

五，省功费力役。

六，广言路。

七，杜谗口。

八，王公以降（下）皆习《老子》。

九，父在為母服齐衰（丧服）三年（过去是一年）。

十，上元《年号）前勋官已给告身（委任状）者，无追覈。

十一，京官八品以上，益稟入（增加薪水）。

十二，百官任事久，材高位下者，得进阶（提级）申滞。高宗詔皆施行之。

武则天能够重视农业生產，规定各州县境内，田畴垦闢，家有餘粮者予以升奖；為政苛滥，户口流移者必加惩罚。所编《兆人本业》农书，颁行天下，影响很大。而武则天执政期间，其宗教政策乃以佛教在道教之上。

上元二年（675），武后召集大批文人学士，大量修书，先后撰成《玄览》、《古今内范》、《青宫纪要》、《少阳正范》、《维城典训》、《紫枢要录》、《凤楼新诫》、《孝子传》、《列女传》、《内范要略》、《乐书要录》、《百僚新诫》、《兆人本业》、《臣轨》等书。

且密令这批学者参决朝廷奏议，以分宰相之权，时人谓之北门学士。时高宗风眩更甚，拟使武后摄政，宰相郝处俊说：陛下奈何以高祖、太宗之天下，不传之子孙而委之天后乎！高宗才罢摄政之意。

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