当年八月，隆武帝败亡，桂王继位，清军兵锋大举南下，长沙，常德先后陷落，胤锡退守永定，在城下会集诸将，拔剑准备当众自刎，以谢失职之罪。诸将都抱住他不放，堵胤锡扔掉宝剑大声痛哭，众将领和在场士兵也都为之痛哭。在堵胤锡感召下，马进忠、王进才等都请求为国效命。见士气已被激起，军心可用。于是胤锡趁势督师出战迎击清军，命侄儿堵正明为先锋，并展开右翼向前挺进。士兵们奋不顾身，以一当百，血战3日后大败清兵。常德、辰州相继克复。王进才复桃源，袁宗第复澧州，李锦等连拔荆门、宜城等州县，军声复振。前部先锋由长江东下直至湖北嘉鱼县六矶口，清方大为震动，南下部署一时被全盘打乱。面对此形式，堵胤锡在军中写下《过天门山》诗抒怀：“终朝马背随风雨，尽日刀尖度死生。全副骨峰贫已赤，一双眼角老难青。才淹骚赋非伤主，学窃春秋未解兵。四十八年心事左，只因多难独精神。”与两年前败走新化驿时的黯然神伤相比，此时的堵胤锡多了几分“成败不必在我，但求鞠躬尽瘁”的坦然浩荡之气。
湖南战局稍有起色，堵胤锡便不辞辛劳兼程赶往四川收编了明军地方武装王光兴、李占春各部，另组成忠开营。日夜调练操演，讲习战阵以图大举。湖广清军一时畏堵胤锡如虎，清廷连番遣使招降胤锡谓：“大者王，小者亦不失封侯之位”，都被堵胤锡严词拒绝，坚持与清军相持。1648年初，金声桓，李成栋举江西广东反正来归，抗清局势一时改观，堵胤锡趁势率部收复衡阳、湘潭，在衡州城外草桥与清方援军遭遇，初战不利，堵胤锡来到阵前以刀刺血写下上疏表章，又将刀插入靴筒中大声对众将士说：“此战若败，我必将以死报国，决不辜负各位”。将士们深受感动，奋勇出战击败清军，湖南大半都为明军恢复。这时金声桓被围困于南昌城中的消息传来，堵胤锡又昼夜兼程驰援江西战场，临行前他鉴于湖南军力空虚，何腾蛟所部明军战斗力不强，特意亲自促请驻营川鄂交界的忠贞营李锦部进入湖南战场与腾蛟合击清军。李锦果然不负所望，一路屡败清军，把长沙城围得铁桶相似。可惜督师湖南的何腾蛟为了争功而私心自用，强令即将攻克长沙的忠贞营东进驰援江西，长沙危而复安，清方援军立刻抓住湖南战场上明军一时出现的空虚和混乱局面大举南下。何腾蛟兵败遇难，留守湖南永兴根据地的侄子堵正明也在清军优势兵力围攻中力战阵亡。湖南各地纷纷陷落。二月，南昌也告失守，金声桓等人败亡。
噩耗接二连三传来，堵胤锡见湖南局势已不可收拾，被迫率领千余亲兵由龙虎关退入广西以图后举。镇守关口的明将曹志建在奸人挑拨下，认定堵胤锡前来是为了收编自己的军队，竟然悍然派兵将堵胤锡的随从士卒包围杀死，堵胤锡好不容易才逃出一命，经九死一生来到设于广东肇庆的永历行在，这时，传来粤、桂两省军阀武力阻挠忠贞营退入两广安营的消息。堵胤锡向朝廷建议在广东划定区域暂时安置忠贞营。当时把持永历******政局的“东勋”李元胤听说后大为不满，认为忠贞营进入广东将严重影响自己的独霸地位。当时堵胤锡托朝官程峋把自己和忠贞营将领的部分家眷护送到梧州。不料，李元胤为了阻止忠贞营进入广东，暗中指使部将张祥发炮，把程峋和他护送的家属座船击毁于江中。事情闹到朝廷，永历帝害怕得罪东勋，最终不了了之。面对当政权臣不顾大局，一意倒施逆行的胡作非为，忠贞营与堵部将士深为寒心，尽管堵胤锡本人仍强压悲痛，以忠孝大义相号召，然而所辖各部对局势灰心失望，逐渐趋于瓦解。堵所面临的形势也越来越困难了。
先前，大西军余部在孙可望，李定国的带领下进入云南，经一段时间的休整生息后实力大增。至永历三年（1649年），孙可望派遣使者来到永历行在请封秦王，主动提出与南明联合抗清的意愿。南明朝廷对此事争论不休，反对意见异常强烈。最终仅同意封可望为公爵。堵胤锡眼见事情要糟，一面在七星岩盛情款待孙部使者，一面反复上疏陈说与大西军合作抗清的得失利弊。在堵胤锡坚持下，永历帝终于同意决定封孙可望为平辽王。为以后的合作打下了基础。后来永历朝廷在大西军的联合下，又维持了十余年。
堵胤锡为人心宽才大，做事只求赤心为公，从来不拘泥于陈腐旧套，不畏流言蜚语。是当时南明少有的杰出政治家之一，他能摒弃门户之见和一己偏私。根据当时局势的变化对比先后提出联合大顺，大西军共同抗清的战略大计。有效的壮大了自己的力量，改善了抗清局势。其政治眼光远高出许多尸居高位的南明重臣。
然而，堵胤锡的拳拳苦心却无法得到那些目光短浅，一心只知门户私计，“正邪之防”的同僚们的谅解。因为热诚主张与大顺军合作，许多人对堵又忌又怕，甚至怀疑他另有野心。就连何腾蛟，瞿式耜也对堵胤锡猜疑有加，处处加以限制掣肘。当堵胤锡到达肇庆行在后，永历帝召他入朝辅政，而当朝实权人物瞿式耜，李元胤又害怕堵入朝之后长才得以施展，而致使大权旁落，于是指使谏臣编造各种莫须有的罪名来打击排挤胤锡。堵胤锡虽身处危局之中，仍然志不稍减，坚持要求联合大西军抗清，并积极联络旧部准备重上前线。秉性软弱的永历帝虽对胤锡信任有加，但也知道让堵胤锡留在朝中于事无补。于是，加升他为少傅兼太子太师、文渊阁大学士、吏部尚书兼兵部尚书“总督直省军务”，节制忠开，忠贞，忠武诸营，出师北伐。
可笑的是当朝诸臣用尽心机将堵挤出朝去，却又害怕他重掌兵权，打开局面以提高声望，于是在军饷上处处刁难，。据记载，堵胤锡五次上疏请领军饷，才批给三千两，银子刚领到手又被李元胤派人抢去。当堵胤锡出师告辞永历帝时，永历帝问道：“卿将何往？”胤锡沉痛的说：“陆行无马，水行无舟，有视师之名，无犒军之费。臣决不敢逍遥河上，贻外人指摘，惟有廓清四海，以申此意。万不得已，当捐此身，以报皇上耳。”朱由榔无可奈何，自己也变不出银子来犒赏三军，“乃撤御前龙旗二，以壮行色”来一点精神鼓励而已。胤锡叩谢，“含泪而出”。此情此景悲凉慷慨之处，恐怕还要远过于诸葛武侯的临表涕零。堵胤锡此时心中，也唯有如他所言，拼将一死报国捐身而已了。
堵胤锡奔走连年，早已弄得心力交瘁，当他调动忠贞营出师时，又正巧遇上忠贞营主将李锦病逝，李锦死后，忠贞营各部离心离德，逐渐不听从调遣。在堵胤锡极力主张下，只有刘国昌部愿意随从堵出师。军队走到浔州后堵胤锡旧疾复发，就此一病不起。临终前堵在遗书中仍孜孜以国事为念，叹恨不能死于疆场而命终于枕席乃是平生之大憾，死后仍愿化为厉鬼以杀敌。当晚，堵胤锡连声叹道：“复楚包胥何向哭？复楚包胥何向哭！”，随即在长生寺驻地溘然而逝，年仅四十九岁。
在南明短暂的历史上，堵胤锡与张煌言一样，都是卓而不群，眼光独到的政治家和军事家。两人终其一生皆奔走于湖广，东南抗清前线，为自己的抱负耗尽平生心力，不死不止。堵胤锡为人自负其才气，行事以“苟利国家，我则专之”为信条，丝毫不肯假人以辞色。他的英锐之气咄咄逼人，在因循守旧的南明官场上自然受尽误解与妒恨。“购我头颅十万金，真能忌我亦知音”。堵胤锡正是这样一个磊落不羁，心怀坦荡的真英雄，真豪杰。然而堵一生的悲剧是，他的“知音”们，竟是与自己站在同一阵线的“战友”和“同僚”，空有满腔抱负而无法施展，终于赍志以殁。徒然留下绵绵遗恨由后世之人凭吊而已。